1. 引言

随着阿片类镇痛药物使用的增加，与阿片类药物潜在不良反应相关的发病率和死亡率受到了越来越广泛的关注。为准确评估阿片类药物不良反应相关的风险，了解哪些病人会选择或被选择接受阿片类药物治疗十分重要。因此，本研究纳入了几个被看作是阿片类药物潜在的不良反应的预测指标（如SUDs，抑郁症，自杀倾向或自残行为，机动车事故），来评估他们与病人随后接受阿片类药物治疗的相关程度。

 2. 方法

（1）数据来源

使用2003 ～ 2013 年期间MarketScan 数据库的记录。MarketScan 数据库包括了美国去识别化的住院病人、门诊病人和填写处方索赔的商业保险病人。最近的一年（2013 年），数据库纳入了四千三百万人的注册数据，其中51.3% 是女性，78.1% 有药物处方药保险。纳入的时间是MarketScan 数据库中注册者购买有处方保险的时间，以确保这些病人有资格获取处方保险索赔。本研究被芝加哥大学的机构委员会检查通过，因为所有MarketScan 数据库中关于病人的记录都是去识别化的。

（2）阿片类药物接受者的样本

建立了一个阿片类药物接受者（如新近使用阿片类药物治疗的病人）的队列来进行分析。这样定义阿片类药物接受者：提出过任意阿片药物处方索赔的病人，在MarketScan 数据库中，用药物名称和先前的阿片类药物研究中所使用的国家药品编码标注。日期缺失或无效以及用药时间缺失或不可靠（如超过180 天）的索赔被排除。认为阿片类药物之一的丁丙诺啡属阿片使用障碍(OUD) 的治疗药物（经皮注射除外）。美沙酮一般用于治疗OUD 而非治疗疼痛，不太可能被记录在处方索赔中，因此，本研究对先前研究中把美沙酮当作阿片类镇痛药物的进行随访，尽管这种情况并不常见（随访中有67 210 个处方，占所有阿片类药物使用的0.2%）。

（3）阿片类药物长期治疗

在上述研究中，通过两个标准来定义阿片类药物的长期治疗。第一，要求病人在6 个月的窗口期中，填写阿片类处方超过90 天（如183 天）。计入所有填写的处方作为窗口期的处方量，一旦处方的日期超出了6 个月的窗口期，只记录窗口期内的处方日期。第二，为保证阿片类药物的治疗是持续进行的，要求在窗口期内，病人的两个相邻处方的间隔不超过32 天。

（4）精神病和行为预测指标

从住院病人和门诊病人的索赔中纳入诊断（按国际疾病分类第九次修订版临床修改代码记录）。将其分为以下七类：OUD，非阿片类SUD，抑郁症，未明确的自杀倾向或/ 和自残行为，睡眠障碍和机动车事故（机动车交通事故代码）。在MarketScan数据库的准备中，通过筛选和编辑诊断编码来提高有效性。不符合国际疾病分类第九次修订版临床修改代码的编码被视为缺失。

本研究也把以下11 个精神药品纳入了处方索赔中：选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂，5- 羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其他抗抑郁药，精神安定剂，抗精神病药，苯二氮类药物，非苯二氮?类催眠药（如艾佐匹隆、扎莱普隆、唑吡坦），用于治疗OUD、酒精使用障碍(AUD)、烟草戒断和多动症的药物（如丁丙诺啡，羟吗啡酮）。我们将三环类抗抑郁药和其他常用于镇痛的抗抑郁药如度洛西汀）排除。此外，考虑到很多精神安定剂也常用于治疗疼痛，只纳入了拉莫三嗪和锂盐这两种药物。病人要求精神病诊断或精神类药品的索赔时间在其首次填写阿片类处方的月份之前，即满足符合预测指标的标准。病人年龄必须至少达到13 岁，而针对机动车事故这一指标，病人年龄至少须达到18 岁，因此才有资格在美国各州考取驾驶证。

 3. 结果

（1）阿片类处方接受者和非阿片类处方接受者的比较

本研究的首个目的是评估精神病、机动车事故和使用精神药品这些预测指标可预测随后使用阿片类处方事件的程度。精神疾病的患病率之间存在差异，抑郁症最常见（占治疗组8.5%），自杀倾向和自残行为最少（0.1%）。然而，针对所有的诊断项目，治疗组的患病率均高于对照组。如，治疗组OUD 和非阿片类SUD 的患病率较对照组分别高16% 和11%。总的来说，两组之间的差异并不大，而在自杀倾向和自残行为方面，两组间的差异无统计学意义。

本研究体现了治疗组与对照组在首次填写阿片类处方前的精神药品使用差异。这些精神药品之间的使用率也不同，治疗组中使用SSRI 处方的占12.5%，而使用治疗AUD 处方的为0.1%。与上述精神病情况相似，治疗组使用治疗AUD 药物和戒烟药物的几率比对照组分别高19% 和64%。特别是苯二氮类药物的使用，治疗组较对照组高52%。在此方面，两组间的差异仍然不是很大，但是治疗组每种药物的使用几率均高于对照组。总的来说，先存精神疾病或服用精神药品的病人接受阿片类药物治疗的几率稍高一些。

（2）阿片类药物长期治疗

本研究的第二个目的就是评估先存精神病、机动车事故和使用精神药品等预测指标能预测病人将长期接受阿片类药物治疗的程度。

在随访中，10311961 个使用阿片类药物治疗的病人中，只有1.7%（n = 177 816）转变为长期接受阿片类药物治疗。根据K-M 评价，首次填写阿片类处方后1.5 年内转变为长期治疗的概率位1.3%，3 年内为2.1%，6 年内为3.7%，9 年内为5.3%。不到一半的长期治疗病人（n = 86 009）满足更为严格的“长期治疗”定义（至少接受183 天治疗）。三年内接受更为严的“长期治疗”的可能性为1%。运用校正Cox 模型，表明所有精神病诊断与接受阿片类处方长期治疗呈正相关。也就是说，有先存精神病、自杀倾向和自残行为、服用精神药品的病人在接受阿片类药物治疗方面，转换为长期治疗的风险更高。尽管抑郁症、焦虑症、睡眠障碍和机动车事故病人转换为长期治疗的风险约为无此情况病人的2 倍，但是其他因素对的风险更高。自杀倾向和自残行为病人转换为长期治疗的风险是无自杀倾向和自残行为病人的2.55倍。而非阿片类SUD病人和OUD 病人转换为长期治疗的风险分别为无此情况病人的3.15 倍和8.70 倍。同样也表现了使用精神药品病人转换为长期阿片类药物治疗的风险更高。多动症治疗病人风险提高最小，约53%。OUD 治疗病人风险提高最高，超过5 倍。苯二氮类药物使用者风险约为未使用者的2 倍。

4. 讨论

在一个大的、国家的、私人保险的样本中，发现先存精神疾病和服用精神类药物与病人随后要求阿片类处方索赔有一定的联系。先存精神疾病和服用精神类药物与病人随后接受阿片类药物治疗呈正相关，但增加风险的几率不算高，但转为长期接受阿片类药物治疗的风险更高。而这种长期治疗的风险在年轻病人和疼痛病人中也是显而易见的。上述发现中，其中一些关系也可扩展到其他小的数据库，如接受阿片类药物长期治疗风险较接受任意阿片类药物治疗风险高。

本研究的创新之处在于，在大范围内揭示了先存精神疾病与长期接受阿片类药物治疗的关系，即我们发现患SUDs、有自杀倾向或自残行为、发生机动车事故、患抑郁症、焦虑症、睡眠障碍的青少年和成人病人及服用包括苯二氮类在内的精神药品的病人需接受阿片类药物长期治疗的风险更高。此外我们还发现，阿片类药物长期治疗的最大风险是患OUD 和接受丁丙诺啡、羟吗啡酮治疗。同样，在CONSORT 研究中，OUD 病人较其他SUD 病人或无SUD 的病人而言，在接受阿片类药物长期治疗方面更普遍。本研究中，在开始接受阿片药物治疗的最初阶段，这种关系尤为强烈：在随访的前期，OUD 病人和接受丁丙诺啡、羟吗啡酮治疗的病人较无此情况的病人需接受阿片类药物长期治疗的风险更高。

依据研究结果，应号召对慢性疼痛病人进行相应的精神健康筛查和治疗。尤其是针对先存精神病病人或服用精神类药物的病人更容易转换为阿片类药物长期治疗这一现象，提示在这类人群中，对病人精神健康状况进行详尽的评估十分有价值。本研究的一些发现也引起了对服药过量风险的关注。至少已有一个研究发现，抑郁症病人和服用大剂量阿片类药物病人服药过量的风险更高。此外，苯二氮类药物与一些阿片类药物过量致死有关，因此美国疾病控制和预防中心提出的慢性疼痛阿片类处方指南不推荐这两类药物同时使用。研究发现，抑郁症病人和服用苯二氮类药物的病人随后会接受阿片类药物长期治疗的相关风险将近翻了一倍。尽管接受阿片类药物长期治疗并不一定会导致阿片类药物过量致死的风险增加，但处方因素（如最大剂量）与阿片类药物过量致死是相关的，而本文上述强调的需长期接受阿片类药物治疗的病人可能会有更高的风险。而且，考虑到精神疾病范围的广泛，包括自杀倾向或自残行为在内，药物过量的风险可因众多的精神问题和多重药物的使用而急剧增加。这些发现对处方药监管项目及其他能帮助警醒临床医生对一些病人识别的方法提供进一步支持，这些病人服用大量阿片药物的风险高或有多药合用，尤其是受多个医师管理的病人。

总而言之，本研究证明了接受阿片类药物长期治疗与精神病的关系是广泛存在的，且长期治疗与不同的精神病诊断和服用精神类药物相关。本研究支持这一观点：临床实践已背离了大多数临床试验所得出的“谨慎选择”原则，在阿片类药物的长期治疗上，需要更完善的精神状况评估和干预。大研究建议，在将来的阿片类行为危害的观察类研究中须考虑到先存的精神疾病，强调药物流行病学研究对理解阿片类药物影响的价值。

(Patrick D, Quinn, Kwan Hur, Zheng Chang, et al . Incident and long-term opioid therapy among patients with psychiatric conditions and medications: a national study of comm-ercial health care claims. Pain , 2017, 158: 140 ~ 148 .王艳娉 杨俊龙 张小梅 译 马 柯 校)